【英 文 名】luteolin.

【拉丁文名】Arachis hypogaea L

【普通名稱】木犀草素

【植物異名】花生

【有效成分】木犀草素

【產(chǎn)品規(guī)格】98%

【分 子 式】C15H10O6；

【分 子 量】286.24

【藥用部位和產(chǎn)地】豆科植物花生的殼，全國(guó)各地均有栽培。

【臨床作用】本品具有鎮(zhèn)咳和祛痰作用。前者與其抑制咳嗽中樞有關(guān)；后者與其促進(jìn)呼吸道腺體分泌和使痰液中酸性粘多糖溶解有關(guān)。此外，本品還有抗炎癥作用、抗過(guò)敏作用和免疫增強(qiáng)作用。對(duì)金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌、綠膿桿菌尚有抑菌作用。用于慢性支氣管炎和其他呼吸道疾病的痰多咳嗽者。

【活性成分及藥理研究】1 抗增殖作用和／或誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡 木犀草素可以通過(guò)抗增殖和誘導(dǎo)凋亡抑制 惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，在體外對(duì)人肝癌細(xì)胞 (HepG2、J5)、結(jié)直腸癌細(xì)胞(COLO205、 HCTll6和HCT15)、宮頸癌Hela細(xì)胞、黑色素 瘤細(xì)胞(SK—MEI 一1和SK—MEL一2)、卵巢囊腺 癌細(xì)胞SK—OV一3、人中樞神經(jīng)腫瘤細(xì)胞XF一 498、胃癌細(xì)胞HGC一27、腹水癌細(xì)胞NK／LY、白 血病細(xì)胞(P388、CEM—CT、CEM一27)、平滑肌 瘤細(xì)胞、上皮細(xì)胞癌細(xì)胞A431等10多種癌細(xì) 胞有抑制增殖作用，還可誘導(dǎo)一些癌細(xì)胞發(fā)生 凋亡 3-6]。 1．1 抗腫瘤細(xì)胞增殖作用 通過(guò)比較黃酮類 化合物的結(jié)構(gòu)與活性，已明確木犀草素環(huán)B 中C3、C4上的兩個(gè)鄰近的極性基團(tuán)一OH對(duì)于 抑制酶活性是必需的；C2和C3之間的共軛雙 鍵導(dǎo)致B環(huán)和C環(huán)在同一平面，有利于接近激 酶底物結(jié)合位點(diǎn)，這兩種結(jié)構(gòu)對(duì)于木犀草素抗 細(xì)胞增殖的活性至關(guān)重要[7j。木犀草素主要靠 改變細(xì)胞信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子或改 變激酶活性抵抗癌細(xì)胞的浸潤(rùn)，也可通過(guò)阻滯 細(xì)胞周期等方式抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。

 在HepG2中，木犀草素通過(guò)影響MAPK／ ERKS和PI3K—Akt這兩條途徑抑制細(xì)胞增殖， 其作用類似于PD98059。PD98059是一種調(diào)節(jié) 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal— regulated kinase，ERK1／2)的上游激酶，是 MEK 的特異抑制劑，類似于渥曼青霉素；另一 種是PI3K 的抑制劑，抑制由肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (hepatocyte growth factor，HGF)誘導(dǎo)的浸 潤(rùn)[7j。在A431細(xì)胞中，木犀草素可抑制表皮生 長(zhǎng)因子受體(EGFR)的自磷酸化作用，顯著地 抑制A431細(xì)胞的增殖，并呈時(shí)間和劑量反應(yīng) 關(guān)系 引。 在野生型P53細(xì)胞系中，木犀草素通過(guò)阻 滯細(xì)胞周期產(chǎn)生抗腫瘤作用。木犀草素誘導(dǎo)S一 相細(xì)胞周期阻滯，并誘導(dǎo)DNA修復(fù)酶mRNA 的轉(zhuǎn)錄，如人類的MutT同系化合物、8一羥基鳥 嘌呤一糖基化酶和無(wú)嘌呤核酸內(nèi)切酶lgj。木犀草素能提高P53蛋白和CDK抑制劑P21(wAF1／ CIP1)蛋白的表達(dá)，下調(diào)CDK4表達(dá)并通過(guò)抑制細(xì)胞周期生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗肝細(xì)胞癌 (HCC)活性，其效果與5-FU相當(dāng)；低劑量可抑 制PLC／PRF／5、Hep3B和HA22T／VGH，但需 較高的濃度來(lái)抑制HepG2和SK—Hepl L1 “j。在 野生型P53的腫瘤細(xì)胞和P53突變的腫瘤細(xì)胞 中，木犀草素都可以誘導(dǎo)P21，且以一種不依賴 P53的獨(dú)立方式抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，即使P53 活性在癌細(xì)胞中已喪失，其仍可作為有效的化 學(xué)預(yù)防劑拮抗致癌作用，這可能是通過(guò)SP1／ SP3依賴途徑誘導(dǎo)P21的結(jié)果l8j。 除此之外，百里香、芽甘藍(lán)、洋白菜等蔬菜 中含有的木犀草素可抑制與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān) 的酪氨酸激酶和局部粘著斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK，是細(xì)胞浸潤(rùn)的重要調(diào)節(jié) 因子，與磷酸化的發(fā)生有關(guān)聯(lián))的活性，抑制腫 瘤細(xì)胞浸潤(rùn)_l 。 1．2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生 凋亡是腫瘤治療研究的新途徑，基本特點(diǎn)不是 在于直接殺傷腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā) 生程序化死亡，達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。木犀草素可通過(guò)不同的方式誘導(dǎo)不同的腫瘤細(xì)胞發(fā) 生凋亡。 木犀草素可誘導(dǎo)拓?fù)洚悩?gòu)酶I介導(dǎo)的凋 亡。熒光試驗(yàn)顯示木犀草素不僅可直接與酶相 互作用，而且可以嵌入底物DNA，但不是結(jié)合 在雙螺旋的小溝上。電泳遷移率變動(dòng)試驗(yàn) (e1ectrophoretic mobility—shift assays，EMSA) 顯示，木犀草素和DNA 間的直接相互作用不會(huì) 影響酶一DNA復(fù)合體的組合口 。這表明木犀草素對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制部分是因?yàn)橥負(fù)洚悩?gòu) 酶I—DNA一可剪切復(fù)合體有較高的穩(wěn)定性。在 腫瘤細(xì)胞中，40／amol／L的木犀草素就可完全 抑制真核DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶l】 。因此，木犀草素 和抗腫瘤藥喜樹堿相似，是一種經(jīng)典的I型抑 制劑，能形成拓?fù)洚悩?gòu)酶I一介導(dǎo)的“可剪切復(fù) 合物”。但與喜樹堿不同的是，木犀草素可分別 與單體酶和底物DNA發(fā)生相互作用。所以木犀草素可作為拓?fù)洚悩?gòu)酶I接觸反應(yīng)活性的抑制 劑，成為一種誘導(dǎo)型抗癌化合物對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶 產(chǎn)生抑制作用_1 。 木犀草素還可誘導(dǎo)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ介導(dǎo)的凋 亡，通過(guò)形成木犀草素一topo Ⅱ一DNA三重復(fù)合物剪切DNA，比槲皮素更強(qiáng)烈地抑制拓?fù)洚悩?gòu) 酶Ⅱ的活性_1 。如木犀草素能抑制利什曼原蟲 的DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ而導(dǎo)致凋亡，同時(shí)它在 V79細(xì)胞中也顯示出強(qiáng)裂解作用和拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ中毒 。 在HepG2細(xì)胞中，木犀草素誘導(dǎo)的凋亡是 通過(guò)Bax／Bak線粒體易位和C—Jun氨基一末端激 酶(c—jun NH2一terminal kinase，JNK)的激活機(jī) 制[】 。木犀草素可以誘導(dǎo)細(xì)胞釋放細(xì)胞色素， 并激活CPP32而引起HepG2細(xì)胞凋亡。有人發(fā) 現(xiàn)用木犀草素處理3～l2 h后，Bax和Bak可明 顯地易位到線粒體，而且JNK被激活。研究表 明一種特殊的JNK 抑制劑SP600125，可降低 CPP32的活性，當(dāng)細(xì)胞釋放由木犀草素誘導(dǎo)的 時(shí)，就引起B(yǎng)ax的線粒體易位。JNK 家族屬于促細(xì)胞分裂劑激活的蛋白激酶 (MAPK)超家族，控制了細(xì)胞功能的許多方 面，包括細(xì)胞的增殖、分化和死亡。JNK和P38 激酶的級(jí)聯(lián)激活通常與促進(jìn)凋亡程序的激活有 關(guān)。木犀草素也激活casepase一3，增~tlBax蛋白， 并伴隨Bcl—X 水平下降，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在 G。／G 期。如用木犀草素處理的PLC／PRF／5細(xì) 胞明顯增加了前凋亡蛋白Bax，并降低抗凋亡 的Bcl—X 水平。因此，一旦改變Bax／Bcl—X ，促 使凋亡產(chǎn)生。木犀草素降低線粒體膜電勢(shì)，觸發(fā) 釋放到胞液，隨后誘導(dǎo)procaspase一9 和procaspase一3，這可能是因?yàn)榱呀饬硕嗑巯佘?nbsp;二磷酸核糖、多聚酶(PARP)和DNA 片段要素 (DFF一45)引起的_】 。現(xiàn)在已檢測(cè)到Bcl一2蛋白 的前凋亡裂解，如Bad和Bax產(chǎn)生的切去頂端 格式程序和抗凋亡Bcl一2蛋白的裂解[2 。 在HeLa細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞系DU145等 人類惡性腫瘤細(xì)胞中，木犀草素能顯著上調(diào)死 亡受體(death receptor 5，DR5，也稱為TRAIL— R2)，引起細(xì)胞凋亡，并伴隨著Bcl一2一相互作用 區(qū)域的剪切和caspase一8、一10、一9和一3的激活， 而對(duì)正常細(xì)胞則沒有類似作用_2 。DR5是P53 腫瘤抑制基因的下游基因，是傳統(tǒng)抗癌藥物(如 阿霉素和依托泊甙)的靶基因，也是TNF一相關(guān) 的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF—related apoptosis— inducing ligand，TRAII )的受體，TRAIL通過(guò) 跟含有受體DR5的死亡區(qū)域相互作用促使凋亡發(fā)生，但對(duì)各種正常細(xì)胞沒有細(xì)胞毒性。木犀草素不僅在人類惡性腫瘤細(xì)胞中上調(diào)DR5引 起凋亡，其本身單獨(dú)作用，也可輕微地誘導(dǎo)腫瘤 細(xì)胞凋亡。 此外，木犀草素能在不同的作用時(shí)間，分別 增強(qiáng)大鼠H4ⅡE細(xì)胞caspase一2、caspase一3／7、 caspase一8／l0和caspase一9活性；通過(guò)caspase一 依賴和不依賴途徑誘導(dǎo)CH27細(xì)胞凋亡_2 ，還 能抑制DMBA和TPA誘導(dǎo)的小鼠皮膚癌；在 癌細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡的潛力與它抑制FAS的能 力密切相關(guān)。可見木犀草素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 的作用主要是通過(guò)靶向調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)中的信號(hào) 轉(zhuǎn)遞、基因表達(dá)、酶的活化或抑制實(shí)現(xiàn)，而不是 直接的細(xì)胞毒作用，所以可能有較廣的抗癌譜。

 凋亡增敏作用 凋亡增敏劑是新近抗腫瘤研究的另一熱 點(diǎn)。木犀草素可作為凋亡增敏劑，當(dāng)與化療藥物 聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，能增強(qiáng)藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的 能力，其具體表現(xiàn)如下： 腫瘤壞死因子一a(TNF—a)可以激活細(xì)胞死 亡和細(xì)胞存活兩條路徑，因此大多數(shù)癌細(xì)胞對(duì) 它的細(xì)胞毒作用易產(chǎn)生耐受性。我們發(fā)現(xiàn)用木 犀草素預(yù)處理一些人類癌細(xì)胞系(如結(jié)腸直腸 癌CoL0205、HCT1l6細(xì)胞和宮頸癌HeLa細(xì) 胞)后極大地增強(qiáng)了TNF—a誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能 力口 。其分子機(jī)制如下：其一，木犀草素通過(guò)抑 制TNF—a誘導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子一kappa B(NF—JcB， TNF—a信號(hào)的主要生存因子)的活性，抑制了 NF一．cB靶定的抗凋亡基因的表達(dá)，包括抗凋亡 NF一．cB靶基因A20和細(xì)胞凋亡抑制劑蛋白一l (c—IAP1)。另外，木犀草素對(duì)NF一．cB的抑制放 大并延長(zhǎng)了TNF—a誘導(dǎo)的JNK的活性。其二， 木犀草素通過(guò)提高caspase一8的活性，增敏 TNF—a誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。Caspase一8是死亡受 體信號(hào)途徑中誘導(dǎo)典型凋亡的caspase。其三， 雖然木犀草素增敏TNFa誘導(dǎo)凋亡的模式類似 于ActD，但它們顯然是通過(guò)不同的機(jī)制起作用 的。木犀草素并沒有像ActD或CHX那樣阻斷 c—myc的表達(dá)水平，這表明木犀草素不是一般 的基因表達(dá)抑制劑，而是通過(guò)一種特殊的機(jī)制 起作用的，而線粒體在木犀草素增敏作用中的精確角色還需進(jìn)一步確定. 木犀草素也可通過(guò)抑制蛋白激酶C(PKC) 的活性和降解凋亡蛋白的X一鏈接的抑制劑 (XIAP)，促進(jìn)capase一8的活性和caspase一3成 熟，產(chǎn)生對(duì)TRAIL誘導(dǎo)的凋亡增敏作用_2 ，這 可能是木犀草素一個(gè)獨(dú)特的新功能。許多癌細(xì) 胞對(duì)TRAIL有耐受性，因此用TRAII 結(jié)合其 他因子(如木犀草素)克服腫瘤細(xì)胞耐受性或許 是治療腫瘤的一種有效策略。當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)， 用無(wú)細(xì)胞毒性濃度的木犀草素處理對(duì)TRAIL 敏感的HeLa細(xì)胞和TRAII 耐受的癌細(xì)胞 (CNE1、HT29和HepG2)，可以顯著提高 TRAII 誘導(dǎo)凋亡的敏感性，這種增敏作用是通 過(guò)促進(jìn)capase一8活性和caspase一3成熟產(chǎn)生 的 。在腫瘤細(xì)胞中XIAP蛋白水平明顯降低， 而用木犀草素和TRAIL處理過(guò)的細(xì)胞的XIAP 在mRNA水保持穩(wěn)定。有趣的是，如用MG132 (一種蛋白水解酶抑制劑)預(yù)處理，可消除XIAP 的下調(diào)和細(xì)胞死亡，這表明木犀草素和TRAIL 促進(jìn)泛素華(ubiqutinatiOn)和蛋白酶體的降解 下調(diào)XIAP。因此，維持木犀草素和TRAIL誘導(dǎo) XIAP的降解和細(xì)胞死亡的能力是由于PKC的 活性，而不是AKT_2 -28]。木犀草素抑制PKC和 bisindolylmaleimide(BIM，一種PKC抑制劑) 的活性能刺激木犀草素增敏TRAIL一誘導(dǎo)的凋 亡，這表明PKC也參與在內(nèi)。所有這些結(jié)果都 表明木犀草素聯(lián)合TRAIL在癌癥治療中具有 潛在的應(yīng)用前景。

 3 抑制血管生成 木犀草素能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，減少 腫瘤組織血管生成，限制腫瘤生長(zhǎng)；其還可封閉 血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的黏附，從而限制腫瘤 的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。 木犀草素能顯著抑制大鼠大動(dòng)脈血管平滑 肌細(xì)胞(VSMCs)血小板源性生長(zhǎng)因子 (PDGF)一BB一誘導(dǎo)的增殖和大鼠大動(dòng)脈VSMCs DNA合成，并呈濃度依賴關(guān)系；流式細(xì)胞儀分 析DNA含量顯示木犀草素可阻滯PDGF—BB一 誘導(dǎo)的細(xì)胞周期進(jìn)程；木犀草素預(yù)處理大鼠大 動(dòng)脈的VSMCs，可明顯地抑制PDGF—BB一誘導(dǎo) 的細(xì)胞外信號(hào)一調(diào)控激酶1／2(ERK1／2)、Akt和磷脂酶C(PLC)一71活性，還可抑制c—fos基因 表達(dá) 。體外試驗(yàn)表明，木犀草素也能抑制 VEGF誘導(dǎo)的人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的生存與增 殖，即新血管生成，體內(nèi)家兔角膜試驗(yàn)亦獲得同 樣結(jié)果_】 。因此，可以認(rèn)為木犀草素跟許多植 物黃酮一樣，是一種血管生成抑制劑。

 4 提高放化療的療效和化學(xué)預(yù)防作用 所有環(huán)上有羥基的黃酮都有抗誘變作 用，木犀草素A環(huán)和B環(huán)上各有2個(gè)羥基，C環(huán) C4上的羰基也起重要作用，木犀草素的抗突變 作用已在Ames試驗(yàn)和小鼠細(xì)胞染色體試 驗(yàn)中得到證實(shí)_1 。 木犀草素在體內(nèi)有化學(xué)預(yù)防作用，可抑制 惡性腫瘤的發(fā)生，且沒有明顯的毒副作用。研究 發(fā)現(xiàn)，木犀草素經(jīng)胃給藥于大鼠，可通過(guò)調(diào)節(jié)脂 質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)抗氧化功能，預(yù)防DMH一誘導(dǎo)的 組織病理學(xué)變化，抑制結(jié)腸癌發(fā)生l3 。木犀草素也可抑制大鼠體內(nèi)被腌魚／腌羊肉和油炸魚／ 羊肉串引起的染色體畸變，其保護(hù)作用比槲皮 素好_3 。木犀草素對(duì)腫瘤的化學(xué)預(yù)防作用主要 與以下機(jī)制有關(guān)：木犀草素有抗氧化作用，氧化 應(yīng)激導(dǎo)致大分子氧化損傷，而氧化的DNA和脂 質(zhì)體過(guò)氧化作用是發(fā)生癌癥的基礎(chǔ)。木犀草素 可抑制脂質(zhì)體過(guò)氧化并清除氧自由基(H 0 ， 0 ．．)，木犀草素還有抗輻射作用，可清除由紫 外線輻射和Fenton反應(yīng)引起的8-OhdG 形 成 。木犀草素一方面通過(guò)清除射線產(chǎn)生的自 由基來(lái)減少DNA損傷，減輕放療的副反應(yīng)，另 一方面它本身就能抑制癌細(xì)胞增殖，從而提高 療效。口服木犀草素可降低阿霉素的毒性，減少 腫瘤化療藥產(chǎn)生的副作用

【服用劑量】每日用量不可超過(guò)120mg

【副作用參考】治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)毒性和副作用

品 質(zhì) 證 明 書

生產(chǎn)工藝

【提取物名稱】：木犀草素

【簡(jiǎn)單生產(chǎn)工藝】：

粉碎 溶液提取       濃縮 噴霧干燥

原料         碎原料              提取液        浸膏        干粉（低含量）

                                                 有機(jī)溶劑萃取

                                                  二次柱層析

真空干燥

                                             干粉（高含量）